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背景
合成mRNA为合成任何给定的蛋白质、蛋白质片段或肽的合成提供了一个模板，并有助于广泛的药物应用，包括不同形式的癌症免疫治疗。由于易于快速、大规模生产良好生产规范级mRNA，mRNA不仅可用于现成的癌症疫苗，也可用于个性化的新抗原疫苗。刺激模式识别受体从而产生抗病毒的先天免疫应答，使mRNA疫苗具有固有的佐剂性。核苷修饰和消除双链RNA可以降低mRNA的免疫调节活性，增加和延长蛋白质的产生。与提高转染效率和促进淋巴系统靶向的纳米颗粒制剂相结合，核苷修饰的mRNA能够有效递送细胞因子、共刺激受体或治疗性抗体。
简介
年4月15日，来自德国约翰内斯大学医学中心的LenaM.Kranz及其团队在MolCancer(IF:15.)杂志上发表名为mRNAtherapeuticsincancerimmunotherapy的研究[1]。
主要结果
合成mRNA的结构与药理
由于mRNA易被普遍存在的RNA酶快速降解，因此长期以来人们认为其在药物应用方面不够稳定。在过去的30年里，人们为提高细胞内的稳定性、翻译效率和mRNA的摄取方面做了大量的工作。这些优化是通过修饰其非编码元件(5个cap结构及其盖帽效率，5-和3-非翻译区(UTRs)，3个poly(A)尾)和编码区，并通过转染和配方技术的发展实现的(图1)。
图1.mRNA治疗剂的传递和结构元件
在癌症免疫治疗中，mRNA最先进的应用是治疗性疫苗接种，它既提高了mRNA传递遗传信息的能力，也提高了其先天的免疫刺激活性。当癌症相关的自身抗原被靶向时，后者对于破坏免疫耐受尤为重要。然而，IFN刺激的基因(ISGs)，如IFN诱导型双链RNA激活的蛋白激酶(PKR)和2，5-寡腺苷酸合成酶(OAS)以及随后的RNaseL表达，启动抗病毒防御状态，其特征是mRNA翻译停滞和mRNA降解靶向性增加。mRNA在癌症治疗中的其他应用包括用抗原受体对T细胞和自然杀伤(NK)细胞进行改造，以及将其用作多种免疫和非免疫细胞中免疫活性蛋白的模板(图2)。其中一些应用更依赖于mRNA翻译的曲线下高面积(AUC)，停滞翻译是不可取的。通过修饰核苷(如假尿苷、N1-甲基二尿苷、2-硫尿苷、5-甲基胞苷或N6-甲基腺苷)以及去除dsRNA可减弱mRNA的免疫刺激活性。
图2.肿瘤免疫治疗中的mRNA治疗
基于mRNA的癌症疫苗
癌症疫苗接种包括通过在免疫刺激下提供癌症抗原来诱导肿瘤特异性T细胞应答，这些T细胞应答可能会引起肿瘤排斥反应。一些靶向表面暴露抗原的癌症疫苗还旨在诱导肿瘤特异性B细胞应答。抗原可以是肿瘤相关自身抗原(TAA)，如分化抗原、过表达抗原、癌症/睾丸抗原，或不受免疫耐受影响的真正肿瘤特异性抗原(TSAs)，如病毒和突变的新抗原。抗原递送可采用各种形式，包括病毒载体、DNA、多肽、mRNA或用任何这些脉冲的树突状细胞(DC)。
mRNA-encoded抗原受体
癌症的另一种免疫治疗方法是基于通过肿瘤特异性抗原受体的稳定整合使T细胞针对肿瘤细胞进行重定向，或者与识别来自细胞内和细胞外抗原的MHC表位的T细胞受体(TCR)整合，或者与结合肿瘤表面抗原且不依赖于MHC的CARs整合。然后在细胞培养系统中扩增T细胞。在此类工程细胞产品的过继细胞转移(ACT)以改善植入之前，患者接受了淋巴耗竭化疗方案的治疗。
结论及展望
新冠肺炎大流行发生后不到1年的时间内，针对新型冠状病毒的mRNA疫苗的开发和全球范围内的批准或授权，显示了mRNA技术的巨大潜力。新冠肺炎mRNA疫苗发展迅速，具有良好的安全性，并优于现有技术，其预防新冠肺炎病的功效约为95%。
mRNA技术的精妙之处在于其多功能性的宽频带。通过修饰合成mRNA的构建模块、结构元件和制剂，可以适应多种特征，包括靶向特定细胞、表达持续时间和免疫效应。这扩大了mRNA的设计空间，超出了治疗性癌症疫苗接种的范围。mRNA现在被用于最多样的免疫治疗方法，包括为免疫细胞配备抗原受体和体内产生治疗性蛋白质如抗体或免疫调节剂。mRNACAR-T细胞有可能改善CAR-T细胞治疗的安全性特征，并允许通过共递送额外的mRNA同时修饰淋巴细胞。基于mRNA的免疫调节剂成功进入临床试验。椎管内注射mRNA编码的细胞因子和共刺激配体证明了抗肿瘤免疫应答的可行性和诱导作用。mRNA有望成为药物开发的主要支柱之一。随着越来越多的概念进入临床试验，针对癌症的mRNA治疗剂的首次批准已接近尾声。
原文链接
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