上交张春富AFM纳米氧化铁募集淋巴细胞加

发布时间:2021-8-11 12:24:21 
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通过阻断PD1或其配体PD-L1和CTLA-4的免疫检查点阻断(immunecheckpointblockage,ICB)已显示出诱导T细胞攻击癌细胞的巨大潜力。越来越多的证据表明,ICB的反应性与肿瘤免疫微环境(tumorimmunemicroenvironment,TIME)密切相关。尤其是对于缺乏肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltratinglymphocyte,TIL)进入肿瘤核心的非炎症性肿瘤或免疫排斥型肿瘤,ICB治疗的反应率低,预后差。因此,促进肿瘤内TIL的积聚对于提高当前ICB疗法的疗效至关重要。

T细胞向炎症部位的迁移是由趋化因子和粘附分子介导的。肿瘤间质可以分泌趋化因子并表达细胞间粘附分子,允许免疫细胞向肿瘤外围募集,但它们不能渗透到肿瘤核心。例如,白细胞上存在的细胞粘附分子CD44被证明可以调节活化的T细胞与细胞外基质成分透明质酸(HA)结合,在淋巴细胞向发炎部位渗出的过程中起着重要作用。然而,HA主要分布在肿瘤间质中,阻止了淋巴细胞向肿瘤实质的浸润。

因此,利用透明质酸包被的生物相容性纳米材料将透明质酸重新分布到CD44高表达肿瘤的核心部位,可能会引导淋巴细胞向肿瘤深处迁移,提高免疫治疗的疗效,而不会引起全身的不良反应。基于该猜想,上海交通大学的张春富教授课题组制备了聚多巴胺(PDA)和透明质酸(HA)层层修饰的氧化铁纳米颗粒(HA-PDA

Fe3O4)。借助瘤内高浓度的HA,HA-PDA

Fe3O4可以高效地在乳腺癌体内蓄积,并深入到肿瘤实质中。高浓度的HA-PDA

Fe3O4可以直接招募免疫细胞作为趋化因子,诱导肿瘤微环境产生更多的趋化因子,促进免疫细胞的浸润。同时,可以将浸润的巨噬细胞重新编程为抗癌的M1表型,显著减少肿瘤培育和M2极化的组织驻留巨噬细胞,有效抑制肿瘤生长(图1)。该工作以“ANano“Immune-Guide”RecruitingLymphocytesandModulatingtheRatioofMacrophagesfromDifferentOriginstoEnhanceCancerImmunotherapy”为题发表在近日的《AdvancedFunctionalMaterials》上。

(1)HA能化的磁性纳米颗粒(HA-PDA

Fe3O4)可以高效地在乳腺癌体内蓄积,并深入到肿瘤实质中。

(2)瘤内高浓度的HA作为“路标”,可以直接招募淋巴细胞,通过级联放大效应诱导更多的趋化因子产生,促进免疫细胞的浸润。

(3)大量的T细胞和浸润的巨噬细胞被引导到肿瘤部位,将免疫抑制微环境转变为免疫“热”表型。

(4)HA-PDA

Fe3O4还可以通过重新招募浸润的巨噬细胞并将其极化为M1表型,显著减少组织内停留的M2样巨噬细胞,从而调节肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages,TAMs)亚型的比例。

(5)HA-PDA

Fe3O4可同时加强PD-L1和CD47的阻断治疗。

(6)HA-PDA

Fe3O4还可以干扰肿瘤诱导的转移前生态位,以防止乳腺癌的肺转移。

图1.HA-PDA

Fe3O4协同肿瘤免疫治疗的示意图。

图2.HA-PDA

Fe3O4材纳米颗粒的表征。

图3.HA-PDA

Fe3O4对CD44过表达肿瘤的特异性。

图4.HA-PDA

Fe3O4募集免疫细胞的体外实验验证。

图5.HA-PDA

Fe3O4使多种类型的淋巴细胞重新聚集到肿瘤中。

图6.HA-PDA

Fe3O4调节不同系巨噬细胞比例,加强肿瘤免疫治疗。

图7.HA-PDA

Fe3O4调节肺免疫微环境抑制乳腺癌转移。

参考文献:

WensheSun,JingxingYang,MengfeiHou,ShaoweiXie,LiqinXiong,BiaoLi,andChunfuZhang*.ANano“Immune-Guide”RecruitingLymphocytesandModulatingtheRatioofMacrophagesfromDifferentOriginstoEnhanceCancerImmunotherapy.Adv.Funct.Mater.,.DOI:10./adfm.20

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