年3月美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学W.KimrynRathmell于Nature发表文章Cell-programmednutrientpartitioninginthetumourmicroenvironment，其研究发现细胞内在程序分别驱动免疫细胞和癌细胞优先获得葡萄糖和谷氨酰胺，并且这些营养物质的细胞选择性分配可用于开发疗法和成像策略。
在癌症代谢中的基础观察结果是，在氧气存在的情况下，肿瘤会消耗葡萄糖来产生乳酸。在迅速增殖的细胞（包括活化的免疫细胞）中普遍观察到有氧糖酵解，以支持生物合成需求。体内碳标记研究已证实，葡萄糖支持在转化的细胞和T细胞合成代谢。谷氨酰胺代谢提供回补燃料，并且限制葡萄糖依赖性分化和巨噬细胞和T细胞的功能。这些代谢途径可能会破坏TME中的免疫细胞，从而阻止抗肿瘤免疫。
可以使用8F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET成像来测量葡萄糖摄取，以检测癌症和监测治疗反应。由癌细胞中的葡萄糖TME的耗尽可驱动养分竞争作为免疫抑制的代谢机制。高浓度的葡萄糖，范围从0.2至2毫米，已在TME被测量在小鼠和人类。此外，T细胞的代谢表型能坚持这些细胞从TME取出并在营养充满培养基中培养后，即使癌细胞与免疫细胞之间有限的营养素固有的代谢程序或营养素竞争的程度仍不确定。在这里，作者使用PET探针直接测量TME中细胞亚群中葡萄糖和谷氨酰胺的摄取。
图：免疫细胞比癌细胞优先消耗葡萄糖。
已经表明，肿瘤浸润的髓样细胞优先消耗全身性葡萄糖，作者假设其他营养素在TME中也具有不同的摄取模式。离体荧光标记的棕榈酸（C6BODIPY）的摄取在CD45最高-癌细胞，证实作者的转录物富集的数据和表示其他营养物质可以以不同的方式划分在TME。成绩单上的数据的基础上，作者推测，谷氨酰胺摄取也将是最大的CD45-癌细胞。已显示TME中的谷氨酰胺代谢可促进癌细胞生长，同时削弱抗肿瘤免疫力。MYCN和ATF4驱动细胞对谷氨酰胺的消耗和Mycn和Atf4在MC38癌细胞中的表达高于在免疫细胞中的表达。ASPA，ASNS和GLS2，其中涉及的代谢谷氨酰胺酶编码，也特意在MC38癌细胞中表达，因为是氨基酸相关的转录物PYCR和Slc7a5。给荷瘤小鼠注射8F-（2S，4R）4-氟谷氨酰胺（8F-Gln），以测量TME中谷氨酰胺库的大小和摄取。皮下MC38肿瘤表现出很高的8F-Gln亲和力。相反FDG，然而，CD45-癌症细胞显示了更大的亲合力8F-谷氨酰胺比没有CD45+在MC38免疫细胞，CT26的Renca和自发AOM/DSS肿瘤模型。
图2：TME髓样细胞比癌细胞吸收更多的葡萄糖。
雷帕霉素治疗可降低MC38肿瘤细胞中与氨基酸相关的转录本和CD98蛋白水平。相应地，雷帕霉素处理急剧下降的摄取8在CD45F-谷氨酰胺-和骨髓细胞。为了评估谷氨酰胺与葡萄糖摄取之间的关系，用V（一种谷氨酰胺转运的小分子抑制剂）治疗了荷瘤小鼠22。用V处理可广泛降低TME中细胞对谷氨酰胺的吸收，但可提高TME中所有肿瘤细胞群体中葡萄糖的吸收。V还减少了MC38肿瘤块和T细胞浸润并增加了肿瘤M2样巨噬细胞的频率。总之，这些数据表明谷氨酰胺的摄取和代谢在体内积极地抑制了葡萄糖的代谢，而当谷氨酰胺受到限制时，肿瘤浸润细胞可以进入并增加葡萄糖的摄取，使其超过基础水平。因此，不同肿瘤细胞亚群的细胞内在程序决定了TME中的葡萄糖和谷氨酰胺摄取。
作者的发现表明，不连续的代谢选择可调节TME中的葡萄糖和谷氨酰胺摄取。在整个肿瘤的背景下，将每细胞葡萄糖的摄取乘以每细胞的葡萄糖摄入量即可发现，癌细胞总体约占葡萄糖摄取的三分之二，而髓样细胞则占葡萄糖摄取的另外三分之一，而其他免疫细胞则具有贡献可忽略不计。相比之下，每个细胞和整个肿瘤中谷氨酰胺和脂质的摄取均以癌细胞为主。这些结果支持了以下观点：葡萄糖在TME中没有受到严格限制，而是通过细胞内在程序和谷氨酰胺摄取来调节其使用。
图3：mTORC支持TME中的葡萄糖摄取和代谢。
不同的细胞群体优先从TME可代谢的公共池获得不同的代谢物。就每个细胞而言，肿瘤髓样细胞比肿瘤浸润性T细胞或癌细胞消耗的葡萄糖明显多，并且肿瘤浸润性免疫细胞的活性高于脾脏中的免疫细胞。这对代谢指导药物以及靶向髓样细胞的疗法有影响，可能增强或削弱与肿瘤相关的炎症。作者的数据还表明，靶向谷氨酰胺代谢可以用作阻止癌细胞生长的特定策略，同时也可以增加葡萄糖的消耗并改变TME中的免疫表型。
图4：谷氨酰胺在TME中分配进入癌细胞。
以往的研究表明葡萄糖在TME癌症细胞和T细胞之间有助于免疫抑制的竞争。然而，作者的数据表明，葡萄糖没有受到广泛的限制，并且当谷氨酰胺的摄取受到限制时，驻留TME的细胞具有增加体内葡萄糖摄取的能力。这种单元固有的编程为TME的内部运作提供了一个新的层次的洞察力。在这种情况下，mTORC驱动的谷氨酰胺摄取程序可能会抑制癌细胞中糖酵解相关基因的表达和葡萄糖代谢。越来越多的证据表明，癌细胞中的糖酵解转录程序与免疫抑制性TME相关，并直接募集抑制性髓样细胞，而在糖酵解的TAM可以驱动通过内皮功能障碍缺氧和细胞因子产生。作者的工作支持一种模型，其中糖酵解肿瘤不是直接由于营养缺乏而引起的免疫抑制，而是因为大规模的微环境变化改变了固有的细胞程序，并且其中不同的营养可能遵循截然不同但特定于细胞和肿瘤类型的模式。
髓样细胞直接消耗FDG的比例超过了癌细胞，因此在PET成像中占测量的肿瘤葡萄糖摄取的相当一部分（30％）。这些发现还有助于解释在PET成像中观察到的FDG亲和力的肿瘤内区域变异性，以及霍奇金淋巴瘤的FDG亲和性，这种疾病中存在的炎性细胞比转化的肿瘤细胞多得多。理解复杂的TME中不同细胞类型的生物学对肿瘤发生模型的形成有很大贡献。作者的研究扩展了这些方法以评估肿瘤细胞类型的体内代谢特征，并表明单个细胞群体具有不同的营养吸收程序，这些程序可能在其对癌症治疗的反应或耐药性中起重要作用。
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