数年来，随着抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的应用，B细胞恶性肿瘤的治疗取得了里程碑式的进步，尤其是与常规方案联合应用时，多种B细胞淋巴瘤和慢性林淋巴细胞白血病（CLL）的总生存预后显著改善，并且现在这类疾病的标准方案中几乎均包含了R。目前，新型CD20单克隆抗体正在开发之中，其中奥法木单抗和obinutuzumab已被批准治疗某些具体适应症。比较这些新型方案的试验也正在进行。本文将对抗CD20单抗在各种类型的B细胞淋巴瘤中的应用进展、限制性及未来发展方向作一综述。
作用机制概述CD20是B淋巴细胞表面的特异性的标志性分子，表达于95%以上的正常或恶性B淋巴细胞表面，在造血干细胞、祖细胞和其他正常组织中无CD20抗原的表达。研究表明，CD20具有钙离子通道的功能，通过调节细胞内钙离子的浓度，影响细胞周期，调节细胞增殖与分化，甚至导致细胞凋亡的发生。作用机制主要有补体依赖性细胞毒性反应、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用以及提高细胞对细胞毒作用的敏感性和免疫接种作用等也均导致B细胞的凋亡。另外，原始的正常B细胞不受抗CD20单抗的作用，在抗CD20单抗杀伤了大部分即使所有表达CD20分子的淋巴瘤细胞及正常B细胞后，仍能够重建B细胞群。因此，抗CD20单抗在B细胞肿瘤中的应用越来越广泛。
利妥昔单抗一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）及直接促进肿瘤细胞凋亡等机制清除B细胞；奥法木单抗是全人源化靶向抗CD20单克隆抗体，具有新的CD20结合表位，与CD20亲和力更强，具有更强的增强补体依赖性细胞毒性反应，与利妥昔单抗的抗体依赖性细胞介导细胞毒作用相似；第三代抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab，是首个进入临床研究阶段的糖化的人源化抗CD20单克隆抗体，具有更强的Fc受体结合力，抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应也更强。
有效性：多种B细胞肿瘤表现出OS获益1.DLBCL
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗联合化疗已对DLBCL患者OS产生了实质性影响。4项大型随机对照试验（LNH-85，MInT，RICOVER-60和ECOG/CALGB）试验）比较了CHOP方案与R-CHOP方案的疗效。结果显示，利妥昔单抗的加入明显改善了较年长高危患者以及较年轻低危患者的OS。
在GELA研究中，约例较年老患者被随机分配至CHOP单独治疗组或R-CHOP联合治疗组。长期随访结果显示，R-CHOP组患者的完全缓解（CR）显著改善（76%vs63%），PFS和OS也持续改善。MInT研究小组随机将年轻患者（18~60岁）分配至6个周期的R-CHOP或R-CHOEP治疗组。免疫化疗联合和单独化疗的汇总分析数据显示，CR率的显著提高（86%vs68%）支持了免疫化疗联合方案。长期随访数据显示，免疫化疗组的6年OS率为90.1%，而化疗组80%。
这些结果在德国和美国的老年患者群体中得到了证实。在RICOVER-60研究中，R-CHOP-14方案在NHL患者中产生的PFS和OS获益显著优于CHOP-14。ECOG/CALGB试验的设计思路有所不同，随机接受R-CHOP或CHOP治疗后，产生反应的患者再接受利妥昔单抗维持治疗。结果显示，利妥昔单抗维持治疗可能未产生显著的OS获益。重要的是，化疗组和免疫化疗联合组的不良反应情况无显著差异。目前正在开展更为广泛的研究，但对于大多数患者而言，R-CHOP仍是标准治疗方案。
2.CLL
CLL病程较长，是最常见的B细胞恶性肿瘤。虽然CLL低表达CD20，但利妥昔单抗对这类患者也表现出有效性。CLL8是一项大型、随机、多中心试验，比较FC（氟达拉滨和环磷酰胺）和FCR（利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺）的疗效。相比FC组，FCR组的CR率（44%vs22%）、PFS（51.8vs32.8个月）和OS率（87%vs83%）均发生了统计学意义的改善。另外，较深的缓解和OS获益一直在持续。中位随访5.9年，FC组的中位OS为86个月，FCR组未达到。这种生存获益在存在IGHV突变的患者中最为突出，而存在del17p的患者中未表现出获益。
微小残留病（MRD）阴性是CLL一个重要的研究终点，并且已被证实是反应持续时间和OS的独立预测因素。在CLL8研究中，FCR组MRD阴性率更高。FCR组有44%的患者MRD低于10-4，而FC组为28%。利妥昔单抗是目前治疗CLL的标准方案；但CLL已成为其他抗CD20抗体的一大研究领域，将进一步被详细研究探讨。
3.FL
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性疾病，其特点是诱导治疗虽然能使总生存时间得到改善，但疾病反复复发导致无病生存期缩短，微小残留病灶不容易清除。研究发现利妥昔单抗不仅可提高耐药/复发FL的总反应率和CR，并且PFS明显延长。患者获得反应后继续应用利妥昔单抗维持治疗，不仅可以改善无进展生存，还可以改善总生存。在ECOG研究中，CVP化疗一线诱导后，利妥昔单抗维持治疗2年改善FL患者的PFS约4年，并且这种获益在风险组中较为突出。
在初治和复发/难治的患者中应用标准剂量的利妥昔单抗治疗，总反应率分别为76%和46%，EFS明显延长，并且能够更好的控制患者的疾病状态。在既往未接受利妥昔单抗治疗的复发患者中，应用利妥昔单抗维持治疗仍可明显延长PFS。NCCN指南已将利妥昔单抗联合化疗和利妥昔单抗单一治疗分别列为FL患者诱导治疗和维持治疗的核心方案。
4.MCL
利妥昔单抗的加入也改善了套细胞淋巴瘤（MCL）患者的生存预后。在随机性临床试验中，R-FCM方案产生的ORR为58%，而单独FCM治疗组为46%；中位OS也长于单独治疗组（未达vs11个月）。在另一项研究中，R-CHOP方案治疗后MCL患者的ORR为94%，而CHOP治疗后ORR为75%；CR率为34%，而CHOP组为7%；但PFS和OS无显著差异。而对现有数据的meta分析显示，接受利妥昔单抗治疗后的MCL患者，OS的确改善（HR，0.60；95%CI，0.37–0.98）。
未完待续！后续介绍其他抗CD20单抗如奥法木单抗，obinutuzumab和生物仿制药以及这类药物的应用限制性和未来前景。
参考文献：ReassessmentofAnti-CD20TherapyinLymphoidMalignancies:Impact,Limitations,andNewDirections.OncologyJournal,HematologicMalignancies,LeukemiaLymphoma.
延伸阅读1.如何治疗新诊断的年轻高危DLBCL
2.Blood：血栓性血小板减少性紫癜
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